MECANISMO
DE ACCIÓN DEL LEVONORGESTREL
EN
LA ANTICONCEPCIÓN DE EMERGENCIA
RICHARD
ALEXIS CHASI
UNIVERSIDAD
REGIONAL AUTONOMA DE LOS ANDES
RESUMEN
En esta revisión
se actualiza el mecanismo de acción del levonorgestrel (LNG) usado en
anticoncepción de emergencia. El análisis crítico de la estimación de la
eficacia anticonceptiva del LNG indica que su tasa de falla es más alta que la
publicada. El LNG aumenta la viscosidad del moco cervical impidiendo que los espermatozoides
del reservorio cervical vayan a renovar la población espermática en el sitio de
fecundación. Diversos autores han documentado que LNG suprime el pico
preovulatorio de gonadotrofinas e
interfiere con
el proceso ovulatorio en la mujer y en modelos animales. Administrado después
de la fecundación en rata y Cebus apella, no interfiere con la implantación del
embrión. Se concluye que LNG previene el embarazo solamente cuando se administra
en un momento del ciclo menstrual en el cual puede impedir la fecundación y que
el método falla cuando la administración es más tardía.
PALABRAS CLAVES:
Levonorgestrel, migración espermática, ovulación
INTRODUCCIÓN
La anticoncepción hormonal de emergencia
(AE) comprende píldoras anticonceptivas que las mujeres
pueden utilizar en los días siguientes a
una relación sexual no protegida con el fin de evitar un
embarazo no deseado. La AE está indicada
cuando la mujer que no desea un embarazo ha sido forzada
a tener una relación sexual, o la
tuvo voluntariamente pero sin usar protección anticonceptiva
o la protección que usó fue defectuosa. Es solamente una alternativa de
emergencia cuando no hay otra forma de impedir un
embarazo. No es adecuada para ser usada en 158 REV CHIL
OBSTET GINECOL 2004; 69(2)
vez de la anticoncepción hormonal de uso regular ya que
es mucho menos efectiva y por usar dosis más altas produce más síntomas
adversos. La
AE, comprende las píldoras de progestina
sola que
contienen 0,75 mg de levonorgestrel (LNG) y las píldoras combinadas que
contienen 0,5 mg de LNG y 0,1 mg de etinil estradiol (Método de Yuzpe). Los
productos disponibles en Chile son Postinor-2 y TACE, que suministran dos
tabletas de LNG que contienen 0,75 mg cada una y que se toman dentro de las
primeras 120 horas que siguen a la relación sexual, y lo antes posible para
mayor eficacia (1). El LNG es un derivado de la 19-nortestosterona que actuando
a través del receptor de la progesterona imita los efectos de la hormona
natural por lo que se clasifica como agonista o progestina. Como toda progestina,
mantiene el embarazo en animales ovariectomizados, convierte el endometrio
proliferativo en
receptivo e inhibe la ovulación cuando se administra en la fase folicular.
EFICACIA ANTICONCEPTIVA
DEL LNG USADO EN AE
Hasta ahora no
se ha podido determinar la eficacia anticonceptiva del LNG usado como AE con
una precisión comparable a la del resto de los métodos anticonceptivos debido a
que no es posible contar con un grupo control que permita establecer cuantos embarazos
se producirían si no se usara el método. Para el resto de los métodos anticonceptivos
los grupos controles son las parejas que intentan embarazarse teniendo
relaciones sexuales ad libitum, sin usar ninguna forma de protección. Para
establecer cuantos embarazos previene la AE sería necesario tratar mujeres que solicitan
el método con LNG o con placebo en un diseño aleatorio y doble ciego, lo cual
es éticamente inadmisible. Por ello sólo hay estimaciones de su eficacia.
Piaggio y cols. (2) estiman que cuando se usa LNG en los primeros 4 días que siguen
a la relación sexual, se previene 79-85% de los embarazos esperados y cuando se
usa en el 5º día previene sólo el 31%. Los métodos usados para estimar la eficacia
anticonceptiva de la AE han sido cuestionados (3- 6) pues conducen a
sobrestimar la proporción de embarazos que se previenen debido a que se presume
erróneamente un mayor número de mujeres expuesta al riesgo de embarazo que el
número
real. En los
estudios de eficacia se le atribuye a la población de usuarias de AE la misma
fertilidad que a
la población que estudió Wilcox y cols (7) para establecer la probabilidad de
embarazo después de un coito único. La población que estudió Wilcox y cols
estaba constituida mayoritariamente por parejas de fertilidad probada y todas sanas,
que querían embarazarse de modo que su probabilidad de embarazo es la más alta
que se puede esperar. Esa probabilidad es la que se aplica a las mujeres que
acuden a solicitar AE, a pesar de que no son probadamente fértiles y algunas son
portadoras de infecciones genitales que reducen la fertilidad. Se sabe que en
la población general, 10-15% de las parejas son infértiles de
modo que la
fertilidad de esta población está sobrestimada. Por otra parte Senosiain y cols
(8) reportaron que cerca del 40% de las mujeres que solicitan AE por falla de
un método de barrera no tiene espermatozoides en la vagina. Como este examen no
se hace en los estudios de eficacia, estas mujeres se incluyen inadvertidamente
en el grupo en riesgo de embarazarse. Todos estos factores llevan a sobrestimar
la eficacia anticonceptiva
de este método
en una magnitud imponderable. Si la eficacia de este método fuera vecina a
100% no habría
duda alguna que tendría que evitar algunos embarazos por interferencia con
eventos posteriores a la fecundación, pero no es así. De hecho una explicación
coherente de su mecanismo de acción necesariamente tiene que dar cuenta no sólo
de cómo evita algunos embarazos sino que también por qué no los evita todos (9,
10). Esta revisión resume los resultados de investigaciones que aportan
información sobre el mecanismo de acción de la AE con LNG.
EFECTO
DEL LNG SOBRE LA MIGRACIÓN Y
VITALIDAD
ESPERMÁTICA
Un coito único
puede producir un embarazo solamente si tiene lugar en el día en que ocurre la ovulación
o en los 5 días que la preceden y en cualquiera de estos días la probabilidad
de que ocurra un embarazo reconocible clínicamente no supera el 27% (7). Estos
seis días constituyen el período fértil del ciclo menstrual y su distribución asimétrica
en torno al día de la ovulación se debe a dos factores. Por una parte los
espermatozoides pueden conservar su viabilidad y capacidad fecundante hasta por
cinco días en las criptas del cuello uterino. Allí se forma un reservorio que
surte continuamente a la trompa de Fallopio de nuevos espermatozoides durante
varios días hasta que se produce la ovulación. Por otra parte, el óvulo
necesita ser fecundado pocas horas después de la ovulación para generar un
zigoto sano que sea MECANISMO DE ACCIÓN DEL LEVONORGESTREL EN LA ANTICONCEPCIÓN
DE... / HORACIO CROXATTO A. y cols. 159 viable mas allá de la implantación. El
83% de los días del período fértil están antes de la ovulación, y cuando el
coito ocurre en alguno de estos días, los espermatozoides tienen que esperar
entre 1 y
5 días en el
tracto genital de la mujer hasta queocurra la ovulación. Esta circunstancia
ofrece una posibilidad real y concreta de que en la mayoría de los casos el LNG
pueda actuar sobre la migración o vitalidad de los espermatozoides o sobre el proceso
ovulatorio o sobre ambos y de ese modo prevenir la fecundación. El LNG no tiene
in vitro un efecto directo sobre los espermatozoides que afecte de un modo adverso
su movilidad o capacidad fecundante al menos en las concentraciones que
ocurrirían in vivo (11, 12). Por otra parte, diversos estudios han confirmado
que el LNG actúa sobre las células mucosas del cuello uterino alterando su
secreción de un modo que la torna muy viscosa hasta el punto de suprimir
totalmente el avance de los espermatozoides a través del moco cervical (13, 14).
Kesserü y cols (15) reportaron que la administración de 0,4 mg de LNG 3-10
horas después
del coito produce
una disminución del número de espermatozoides recuperados de la cavidad
uterina, 3 horas después del tratamiento; aumenta el pH del fluido uterino a
las 5 horas lo cual inmoviliza a los espermatozoides; y aumenta la viscosidad del
moco cervical a partir de las 9 horas impidiendo el paso de más espermatozoides
hacia la cavidad uterina. Estas observaciones fueron hechas utilizando un 57%
de la dosis que se usa actualmente, no obstante son relevantes al modo de
acción del LNG usado como AE. Los pocos datos disponibles sobre migración espermática
en la mujer, muestran que ocurre como en el resto de los mamíferos. Después de una
fase rápida y breve en la cual los primeros espermatozoides llegan a la trompa
pocos minutos después del coito, hay una fase sostenida en la cual los espermatozoides
migran en sucesivas cohortes desde el reservorio cervical hacia la trompa en el
curso de varios días. Los únicos experimentos que han evaluado la capacidad
fecundante de estas dos poblaciones de espermatozoides revelan que sólo los de
la fase sostenida tienen la capacidad de fecundar (revisión en referencia 16). La
fase sostenida mantiene en la trompa una población de espermatozoides con
capacidad fecundante hasta que se produzca la ovulación. Los que llegan a la
trompa no se quedan en ella ni persisten viables por mucho tiempo. En efecto, algunos
pasan a la cavidad peritoneal o bien se adhieren al epitelio de la trompa por
algunas horas, proceso en el cual adquieren movilidad hiperactivada, después de
lo cual pierden en corto tiempo su vitalidad. Mientras se espera que ocurra la ovulación,
la población de espermatozoides que se encuentra en la trompa de Fallopio está
en constante renovación gracias a nuevos espermatozoides que llegan desde el
reservorio cervical. Por lo tanto, para que la fecundación sea posible se
requiere que la migración de nuevos espermatozoides desde el reservorio
cervical hacia el
sitio de
fecundación persista hasta que ocurra la ovulación. La eficiencia de este
proceso se puede estimar observando la proporción de óvulos que se fecundan después
de tener relaciones sexuales en el período fértil. Alvarez y cols (17) lograron
recuperar el óvulo de la trompa de 20 mujeres de fertilidad probada, que
tuvieron al menos una relación sexual en el período fértil verificada por el
hallazgo de espermatozoides en el cuello uterino. Sólo
10 de estos óvulos
estaban fecundados, lo cual indica que en las mejores condiciones, la tasa de fecundación
in vivo en la especie humana es cercana al 50%.
de cómo
levonorgestrel (LNG) usado para anticoncepción
de emergencia
previene algunos embarazos pero no los
previene todos.
En la parte superior se ilustra que después
de tener una
relación sexual en el período fértil del
ciclo, la mujer
toma prontamente LNG, lo que suprime la
ovulación y por
este mecanismo previene el embarazo.
En la parte
inferior se ilustra que después de tener una
relación sexual
en el período fértil del ciclo y muy cercano
a la ovulación,
la mujer toma el LNG, luego que ha
ocurrido la ovulación
y la fecundación. Tomado en este
momento ya no
interfiere con los procesos que siguen,
la mujer
experimenta atraso menstrual y se establece un
embarazo
clínicamente reconocible.
Si es así en condiciones óptimas, es de
suponer que en condiciones no óptimas, vale decir cuando el LNG está
interfiriendo con la migración y función espermática, la tasa de fecundación
está probablemente
muy comprometida. La interferencia del LNG con la fase sostenida de la migración
espermática, demostrada por Kesserü y cols (15), podría reducir o anular la
probabilidad de que ocurra la fecundación, si es que llega a
producirse la
ovulación.
EFECTOS
DEL LNG SOBRE EL PROCESO
OVULATORIO
La posibilidad
de que LNG administrado como AE inhiba la ovulación en la mujer ha sido
explorada por varios autores utilizando diversos diseños experimentales. En
algunos casos, el LNG ha sido administrado en el día del pico de LH (LH+0) en
la orina, el cual es fácil de detectar, pero tiene el inconveniente de que la
ovulación suele ocurrir en ese mismo día y por lo tanto es demasiado tarde para
inhibirla. De hecho, los datos indican que dado el LNG en ese día, inhibe la
ruptura folicular o interfiere con la formación de un cuerpo luteo sólo en una
baja proporción de los ciclos tratados: a modo de ejemplo, 5 de 12 casos en el
estudio de Hapangama y cols (18), y 0 de 11 casos en el estudio de Durand y
cols (19). En algunos casos se intentó administrar el LNG dos días antes del pico
de LH (LH-2) pero es difícil acertar y es casi imposible determinar en cuantos
casos se logró. En el estudio de Marions y cols (20), el tratamiento con LNG en
LH-2 suprimió el pico de LH en 5
de 5 casos, no
se determinó si hubo o no hubo ruptura folicular, pero se detectó fase lutea de
características normales en los 5 casos. Posteriormente perfeccionaron el
diseño del estudio, agregando evaluación ecográfica del folículo, y confirmaron
que en 7 de 7 casos el tratamiento con LNG suprimió la ovulación (21). En el
estudio de Durand y cols, (19) el tratamiento dado presuntamente entre LH-2 y
LH-4 fue seguido de ruptura folicular y niveles significativamente disminuidos de
progesterona en la fase lutea en 8 de 8 casos.
Finalmente, en este
mismo trabajo se trató a un grupo de mujeres en el día 10 del ciclo menstrual. En
12 de 15 se inhibió la ovulación (no hubo ruptura folicular ni fase lutea), y
en otras tres se postergó la ovulación más allá del límite máximo de los 6 días
que pueden esperar los espermatozoides al óvulo. Croxatto y cols (22)
administraron LNG o placebo en la fase folicular cuando el folículo dominante
tenía 12-14 mm, 15-17 mm o 18 mm de diámetro (n=16-22 por grupo) en un diseño cruzado,
doble ciego y randomizado. Observaron muy buena correlación entre el diámetro
folicular al momento de administración y la ausencia de ruptura folicular
ecográfica y ausencia del pico
preovulatorio de
gonadotrofinas en los cinco días siguientes al tratamiento. Esto se observó en
el 94%, 91% y 47% de los ciclos tratados con LNG, respectivamente, contra 62%,
45% y 13% en los ciclos controles de las mismas mujeres. Es evidente que LNG
administrado durante la fase folicular tiene la capacidad de interferir con el proceso
ovulatorio, ya sea suprimiendo el pico de LH, la ruptura folicular o la
luteinización, lo cual parece depender del momento en que se administra. No se
ha evaluado su posible interferencia con otros componentes críticos del proceso
ovulatorio, como son la maduración del oocito y la expansión del cúmulo
oósforo.
EFECTOS
SOBRE EL ENDOMETRIO
Durand y cols
(19), Marions y cols (20), y Palomino y cols (23) usaron distintos diseños para
examinar la posibilidad de que el LNG interfiera con el desarrollo progestacional
del endometrio, el cual es considerado esencial para que se implante el
blastocisto. Para esto compararon aspectos morfológicos y moleculares en
biopsias tomadas en el período receptivo luego de administrar LNG en el período
periovulatorio. Encontraron mínimas o ninguna diferencia en los parámetros
examinados en comparación con los ciclos controles de las mismas mujeres. Los
resultados de estos estudios confirman que, cuando no suprime la fase lutea, el
LNG administrado como AE no interfiere con el desarrollo progestacional del
endometrio. Esto no es sorprendente ya que desde un punto de vista fisiológico
y farmacológico, parece muy improbable que la administración de esta progestina
altere el
proceso que normalmente es inducido por la progesterona al actuar sobre el
endometrio proliferativo. En conclusión, estos estudios, realizados en la mujer,
muestran que LNG administrado en las dosis que se usan como AE no produce
cambios en el endometrio que sean suficientes para interferir con la
implantación.
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